ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΤΟΝΙΑ: ΜΙΑ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΑΝΤΙΑ ΣΕ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΥΣ ΟΓΚΟΥΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΤΟΝΙΑ: ΜΙΑ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΝΑΝΤΙΑ ΣΕ ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΥΣ ΟΓΚΟΥΣ ΕΓΚΕΦΑΛΟΥ

Δρ. Ευάγγελος Κονταργύρης, Bsc, Biomedical Sciences, PhD,

Διδάκτωρ Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Ιωαννίνων

Στην ογκολογία ανέκαθεν υπήρχαν και παρέχονταν σε καρκινοπαθείς εναλλακτικές θεραπείες οι οποίες είναι πολύ διαφορετικές από τις συμβατικές αγωγές κατά του καρκίνου. Οι θεραπείες αυτές έχουν χαρακτηριστεί από αυτούς που αντιτίθενται στην εφαρμογή τους και ως «αναπόδεικτες» με την έννοια ότι δεν έχουν πραγματοποιηθεί οι κατάλληλες κλινικές δοκιμές και συνεπώς η θεραπευτική αξία των αγωγών αυτών είναι άγνωστη. Μία από τις εναλλακτικές θεραπείες είναι και αυτή των λεγόμενων αντινεοπλαστονίων για την οποία δεδομένα από κλινικές δοκιμές και ειδικά σε καρκινικούς όγκους στον εγκέφαλο υπάρχουν και μπορούν να χαρακτηριστούν έγκυρα.

«Το ίδιο το σώμα έχει δική του αγωγή για τον καρκίνο», λέει ο δρ. Στανισλαβ Μπουρζίνσκι, γιατρός και βιοχημικός γεννημένος στη Πολωνία ο οποίος εργάζεται στο Χιούστον του Τέξας. Ο δρ. Μπουρζίνσκι ανακάλυψε ότι μείγματα πεπτιδίων, αμινοξέων και άλλων απλών οργανικών ουσιών που εμφανίζονται φυσιολογικά σε όλο το σώμα, εμποδίζουν την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Οι ουσίες αυτές αποτελούν μέρος ενός βιοχημικού αμυντικού συστήματος το οποίο είναι εντελώς διαφορετικό από το ανοσοποιητικό σύστημα. Δηλαδή ενώ το ανοσοποιητικό σύστημα προστατεύει τον ανθρώπινο οργανισμό καταστρέφοντας τους ξένους εισβολείς ή τα ελαττωματικά κύτταρα, το βιολογικό αυτό αμυντικό σύστημα επαναπρογραμματίζει, ή διορθώνει τα ελαττωματικά κύτταρα. Αυτό επιτυγχάνεται μεταφέροντας σε μη φυσιολογικά κύτταρα «καλές» πληροφορίες από τις οποίες λαμβάνουν εντολή να αναπτυχθούν φυσιολογικά. ^{1, 2}

Ο δρ. Μπουρζίνσκι ονόμασε αυτά τα πεπτίδια αντινεοπλαστόνια (antineoplastons) λόγω της ικανότητάς τους να αναχαιτίζουν την ανάπτυξη νεοπλασματικών (καρκινικών) κυττάρων. Ανακάλυψε ότι οι καρκινοπαθείς εμφανίζουν δραστική έλλειψη αυτών των ενώσεων στον οργανισμό τους και συνεπώς απλά και μόνο με την εισαγωγή των πεπτιδίων αυτών στο αίμα τους, είτε από το στόμα είτε ενδοφλεβίως, παρατηρείται συρρίκνωση ή και πλήρης ύφεση του όγκου. Παρόλα αυτά ο δρ. Μπουρζίνσκι έχει δηλώσει ότι η θεραπεία με αντινεοπλαστόνια δεν είναι αποτελεσματική για όλες τις μορφές καρκίνου ούτε για όλους τους ασθενείς.

Όμως σε περιπτώσεις καρκίνου όπως, οι όγκοι στον εγκέφαλο, ο προχωρημένος καρκίνος του προστάτη, ορισμένες μορφές καρκίνου των πνευμόνων, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης και του παγκρέατος, οι ασθενείς ανταποκρίνονται στη θεραπεία αυτή η οποία είναι ασφαλής και ατοξική. Ο οργανισμός εμφανίζει πολύ καλή ανοχή στις φυσικές αυτές ουσίες ακόμη και σε υψηλές δόσεις, χωρίς καμία από τις καταστροφικές παρενέργειες που συνδέονται συνήθως με την τοξική χημειοθεραπεία και την ακτινοθεραπεία.^{1, 2} Κάποιες παρενέργειες που μπορούν να αναφερθούν είναι η αναιμία και η υπερνατριαιμία σε ποσοστά ασθενών 1,4% και 0,5% αντίστοιχα. Επίσης μέτριες ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν την εμφάνιση εξανθήματος στο δέρμα σε ποσοστό 0,76% και την κακή άρθρωση του λόγου σε ποσοστό 0,9%. Οι περισσότεροι ασθενείς εντούτοις έχουν αυξημένη διούρηση η οποία μπορεί να οδηγήσει σε δίψα και αφυδάτωση. Σε γενικές γραμμές οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται κατά τη θεραπεία με αντινεοπλαστόνια είναι παροδικές και ήπιες. ³

Η τρέχουσα θεωρία για τον μηχανισμό δράσης των αντινεοπλαστονίων είναι η λειτουργία τους ως «μοριακοί διακόπτες» (molecular switsches), οι οποίοι ενεργοποιούν τα ογκοκατασταλτικά γονίδια (tumour suppressor genes) και απενεργοποιούν τα ογκογονίδια (oncogenes). Θεωρητικά τέτοιοι «μοριακοί διακόπτες» θα πρέπει να ελέγχουν τον καρκίνο επειδή παρεμβαίνουν κατευθείαν στην βιοχημική αιτιολογία της ασθένειας αυτής σύμφωνα με την οποία υπάρχει αυξημένη δραστηριότητα των ογκογονιδίων που δρούν ως «επιταχυντές» και μειωμένη έκφραση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων που δρουν ως «φρένα». ³

Η έρευνα που έχει γίνει εδώ και πολλά χρόνια για την θεραπεία με αντινεοπλαστόνα σε καρκινικούς όγκους εγκεφάλου, και συγκεκριμένα των επονομαζόμενων A10 (ή Α10-Ι) και AS2-1 αντινεοπλαστονίων, είναι δημοσιευμένη από τον ίδιο τον δρ. Μπουρζίνσκι και αναφέρεται κυρίως σε μελέτες περιπτώσεων (case studies) ασθενών.³ Οι πιο χαρακτηριστικές και εντυπωσιακές σε σχέση με τα θεραπευτικά αποτελέσματα είναι αυτές που ακολουθούν.

Η πρώτη μελέτη αφορά ένα παιδί δέκα ετών στο οποίο έγινε διάγνωση αστροκυττώματος χαμηλού βαθμού (low-grade astrocytoma) το Οκτώβριο του 1997. Επειδή ο συγκεκριμένος καρκινικός όγκος αναπτύχθηκε σε μια δύσκολη περιοχή σε ότι αφορά την παρέμβαση, στην οποία περιλαμβάνεται ο θάλαμος και το εγκεφαλικό στέλεχος, ο ασθενής ήταν αδύνατον να υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση και δεν έλαβε καμία τυπική θεραπεία. Η θεραπεία με αντινεοπλαστόνια A10 και AS2-1 ξεκίνησε το Απρίλιο του 1998. Με τη θεραπεία αυτή ο όγκος μειώθηκε και το Μάρτιο του 1999 δεν ήταν ορατός στη μαγνητική τομογραφία (MRI) (εικόνα 1). Επίσης, επαναλαμβανόμενες παρατηρήσεις με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων (PET) δεν έδειξαν επανεμφάνιση του όγκου. Ο ασθενής αυτός είχε πλήρη ανάρρωση και ήταν απαλλαγμένος από την μερική παράλυση που είχε πριν από την έναρξη της θεραπείας.³

Σύμφωνα με τη δεύτερη μελέτη ένα βρέφος θήλυ παρουσίασε μια από τις δυσκολότερες περιπτώσεις εγγενούς διάχυτου γλοιώματος του εγκεφαλικού στελέχους (intrinsic diffuse brain stem glioma). Η ασθενής διαγνώστηκε με γλοίωμα μεγάλου μεγέθους μήκους 7 cm στη μέση γραμμή. Δυστυχώς δεν ήταν δυνατόν να γίνει συμβατική θεραπεία στο βρέφος και γνωστοποιήθηκε στους γονείς ότι ήταν σχεδόν βέβαιος ο θάνατός του μέσα σε ένα μήνα. Όταν προσήλθε στη κλινική του δρ. Μπουρζίνσκι τον Οκτώβριο του 1998 ήταν μικρότερη από την ηλικία των τριών μηνών και βρισκόταν στο τελικό στάδιο της νόσου οπότε και ξεκίνησε αμέσως η θεραπεία με αντινεοπλαστόνια A10 και AS2-1.³ Μετά από τέσσερεις μήνες θεραπείας ο όγκος είχε εξαφανιστεί όπως φάνηκε στην MRI (εικόνα 2). Στην έναρξη της θεραπείας αυτής το βρέφος ήταν πολύ κοντά στον θάνατο και κρατήθηκε στη ζωή με μεγάλες δόσεις κορτικοστεροειδών. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών είχε σαν συνέπεια την παράλυση του προσωπικού νεύρου και την εμφάνιση οιδήματος στο πρόσωπο του βρέφους, συμπτώματα τα οποία υποχώρησαν μετά από έξι μήνες. Πέντε χρόνια μετά από την διάγνωση, το 2003, η ασθενής είναι ένα υγειές κοριτσάκι σε άριστη κατάσταση.³

Εικόνα 1: Εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου αγοριού 10 ετών. Στην επάνω σειρά φαίνεται ένας μεγάλος όγκος (tumor) αστροκυττώματος πριν την θεραπεία με αντινεοπλαστόνια και στην κάτω σειρά αποδεικνύεται η εξαφάνιση του όγκου μετά από έντεκα μήνες θεραπείας (Burzynski, 2004).

Εικόνα 2: Εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου βρέφους θήλεος τριών μηνών. Είναι φανερή η μείωση του μεγέθους του όγκου γλοιώματος εγκεφαλικού στελέχους και τελικά η εξαφάνιση του μετά από τη θεραπεία με αντινεοπλαστόνια χρονικής διάρκειας σχεδόν τεσσάρων ετών (Burzynski, 2004).

Επίσης σε μια άλλη μελέτη ένας πενήντα-τετράχρονος ασθενής διαγνώστηκε με κακόηθες γλοίωμα υψηλού βαθμού κακοήθειας (high-grade malignant glioma), δηλαδή ενός συνδυασμού αστροκυττώματος (astrocytoma) και ολιγοδενδρογλοιώματος (oligodendroglioma) τον Φεβρουάριο του 1996. Μετά την διάγνωση υπέστη χειρουργική εκτομή και δεν έλαβε καμία βασική θεραπεία. Του χορηγήθηκαν αντινεοπλαστόνια A10 και AS2-1 από τον Μάρτιο του 1996 έως τον Αύγουστο του 1997. Παρουσίαζε αρχικά έναν μεγάλο όγκο στον δεξιό κροταφικό λοβό, ο οποίος μειώθηκε.

Εικόνα 3: Εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου άνδρα πενήντα ετών. Φαίνεται η σταδιακή μείωση του μεγέθους του όγκου γλοιώματος υψηλού βαθμού στον δεξιό κρόταφο λόγω θεραπείας με αντινεοπλαστόνια για ένα χρόνο. Πέντε χρόνια μετά τη θεραπεία (2001) ο όγκος δεν είναι ορατός (Burzynski, 2004).

Η επόμενη μελέτη που αναφέρεται, είναι ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα ταχείας ανταπόκρισης στην συγκεκριμένη θεραπεία. Ένας ασθενής ηλικίας σαράντα-ενός ετών διαγνώστηκε με αναπλαστικό αστροκύττωμα (anaplastic astrocytoma) τον Απρίλη του 2000 και υπέστη μερική εκτομή του όγκου. Μετά την χειρουργική αυτή επέμβαση, έγινε ακτινοθεραπεία η οποία ολοκληρώθηκε τον Ιούνιο του 2000. Τον Δεκέμβρη του 2000, ο ασθενής υπέστη μια δεύτερη κρανιοτομή λόγω επανεμφάνισης του όγκου, όπου επιβεβαιώθηκε η ίδια διάγνωση. Μετά την δεύτερη επανεμφάνιση του όγκου ξεκίνησε η θεραπεία με τα αντινεοπλαστόνια A10 και AS2-1 τον Φλεβάρη του 2001 η οποία διεκόπη τον Αύγουστο του 2001. Εντούτοις, τον Απρίλιο του 2001 η MRI δεν έδειξε κανένα όγκο (εικόνα 4). Επίσης, τον Γενάρη του 2003, δηλαδή τρία έτη μετά την αρχική διάγνωση, μια PET δεν έδειξε καμία επανεμφάνιση του όγκου.³

Εικόνα 4: Εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου άνδρα σαράντα ενός ετών. Φαίνεται ότι μετά από θεραπεία με αντινεοπλαστόνια διάρκειας σχεδόν δύο μηνών ο όγκος αναπλαστικού αστροκυττώματος εξαφανίστηκε (Burzynski, 2004).

Σε άλλη μελέτη μια γυναίκα είκοσι έξι ετών διαγνώστηκε με πολύμορφο γλοιοβλάστωμα (glioblastoma multiforme) και υπέστη χειρουργική εκτομή του όγκου τον Ιούλιο του 1994. Αρχικά έκανε ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία με καρμουστίνη. Τον Γενάρη του 1995, λόγω επανεμφάνισης του όγκου, έλαβε χημειοθεραπεία με προκαρβαζίνη. Μετά την δεύτερη επανεμφάνιση του όγκου, έλαβε θεραπεία με αντινεοπλαστόνια A10 και AS2-1 από τον Απρίλη του 1996 έως και τον Ιούλιο του 1996. Ο όγκος μειώθηκε σε μέγεθος και δεν ήταν τελικά ορατός όπως έδειξαν επαναλαμβανόμενες εξετάσεις με MRI (εικόνα 5). Η ασθενής επιβίωσε και εννέα χρόνια μετά την διάγνωση, το 2005, η υγεία της βρισκόταν σε καλή κατάσταση.³

Εικόνα 5: Εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου γυναίκας είκοσι έξι ετών. Είναι φανερή η σταδιακή μείωση και η εξαφάνιση του όγκου πολύμορφου γλοιοβλαστώματος μετά από θεραπεία με αντινεοπλαστόνια χρονικής διάρκειας τριών μηνών (Burzynski, 2004).

Επίσης το ίδιο άρθρο παρέχει και πληροφορίες σχετικά με τον μηχανισμό δράσης των αντινεοπλαστονίων AS2-1 και A10. Συγκεκριμένα, το αντινεοπλαστόνιο AS2-1 μέσω του φαινυλοξικού οξέος (PN) που είναι και το δραστικό του συστατικό, προκαλεί μειορύθμιση (downregulation) του ογκογονιδίου Bcl-2, και ενεργοποιεί το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53p53 ενεργοποιεί το γονίδιο p21, γεγονός που έχει σαν συνέπεια την σύνθεση της πρωτεΐνης p21^WAF1/Cip1 η οποία έχει βρεθεί ότι καταστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό του γλοιώματος στον άνθρωπο. Η p21^WAF1/Cip1 με τη σειρά της ενεργοποιεί τον προαγωγέα (promoter) του γονιδίου p53 ). Η μεθυλίωση (methylation) του DNA του p, λόγω απουσίας της p21^WAF1/Cip1 στα καρκινικά κύτταρα, είναι ένας μηχανισμός αδρανοποίησης (gene silencing) του και επομένως η απομεθυλίωση, δηλαδή η απομάκρυνση της μεθυλο ομάδας (methyl group), ενεργοποιεί το p53 10-1, μέσω του δραστικού του συστατικού φαινυλοακετυλογλουταμίνη (PG), προκαταρτικά αποτελέσματα έδειξαν ότι αναστέλλεται η πρόσληψη αμινοξέων από τα νεοπλασματικά κύτταρα, που είναι πολύ βασικά για τον πολλαπλασιασμό τους όπως την 1-γλουταμίνη και την 1-λευκίνη.

Σε μια άλλη μελέτη που δημοσιεύτηκε την ίδια χρονιά (2004) από τον δρ. Μπουρζίνσκι και τους συνεργάτες του αναφέρεται η περίπτωση ενός άνδρα σαράντα ετών ο οποίος διαγνώστηκε με υποτροπιάζον πολύμορφο γλοιοβλάστωμα εγκεφαλικού στελέχους (recurrent brainstem glioblastoma multiforme) μετά από εκτομή στον όγκο τον Ιούνη του 1999. Αμέσως υπέστη ακτινοθεραπεία μέχρι και τον Αύγουστο του 1999. Πενήντα μέρες μετά την ολοκλήρωση της ακτινοθεραπείας ο ασθενής είχε επανεμφάνιση του όγκου και οι θεράποντες γιατροί έκριναν ότι δεν θα ζούσε πάνω από έξι μήνες με ή χωρίς χημειοθεραπεία. Το Σεπτέμβριο του 1999, οκτώμισι εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της ακτινοθεραπείας ο ασθενής ξεκίνησε τη θεραπεία με αντινεοπλαστόνια AS2-1 και A10 τα οποία χορηγούνταν στον ασθενή ενδοφλεβίως για 655 ημέρες. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας η χορήγηση των αντινεοπλαστονίων διακόπτονταν λόγω κάποιων ανεπιθύμητων ενεργειών όπως, ήπια υπερνατριαιμία, κόπωση, πολύ χαμηλός αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων (2,5 x 10³ /μl) και υψηλές συγκεντρώσεις σε τρανσαμινάσες, και συνεχίζονταν όταν τα συμπτώματα αυτά υποχωρούσαν. Οι εικόνες της MRI εγκεφάλου μετά από τέσσερεις μήνες και μετά από τρία χρόνια θεραπείας έδειξαν μια συνεχή μείωση του μεγέθους του όγκου (εικόνα 6). Η πιο πρόσφατη κλινική έκθεση που έγινε τον Δεκέμβρη του 2003 έδειξε ότι ο ασθενής βρίσκεται σε σχετικά καλή κατάσταση, μπορεί να κάνει κανονικά τις δραστηριότητές του και ότι δουλεύει με πλήρες ωράριο.⁴

Εικόνα 6: Εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου άνδρα σαράντα ετών. Φαίνεται η σταδιακή μείωση του όγκου πολύμορφου γλοιοβλαστώματος εγκεφαλικού στελέχους και η τελική εξαφάνισή του, τέσσερεις μήνες και τρία χρόνια, μετά τη θεραπεία με αντινεοπλαστόνια (Burzynski, et al, 2004).

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μια άλλης έρευνας τα αντινεοπλαστόνια AS2-1 και A10 συνέβαλλαν στην επιβίωση διάρκειας πάνω από 5 χρόνων σε μια μικρή ομάδα ασθενών που έπασχαν από υποτροπιάζον διάχυτο εγγενές γλοιοβλάστωμα (recurrent, diffuse, intrinsic brainstem glioblastoma) και αναπλαστικό αστροκύττωμα (anaplastic astrocytoma) του εγκεφαλικού στελέχους. Σε αυτή τη μελέτη χαρακτηριστική είναι η περίπτωση ενός ασθενούς 40 ετών με διάγνωση υποτροπιάζοντος, διάχυτου, εγγενούς πολύμορφου γλοιοβλαστώματος του εγκεφάλικού στελέχους (recurrent, diffuse, intrinsic brainstem glioblastoma multiforme), τον Μάιο του 1999 ο οποίος υποβληθεί σε χειρουργική εκτομή και ακτινοθεραπεία. Η MRI και η PET που έγιναν στην συνέχεια έδειξαν επανεμφάνιση του όγκου. Δύο μήνες μετά την ολοκλήρωση της ακτινοθεραπείας ο ασθενής ξεκίνησε την θεραπεία με αντινεοπλαστόνια η οποία χορηγήθηκε για χρονικό διάστημα πάνω από 650 μέρες με εξαίρεση λίγων διακοπών μικρής χρονικής διάρκειας. Πλήρης ανταπόκριση τεκμηριώθηκε μετά από περίπου ένα χρόνο θεραπείας. Ο ασθενής αυτός συνεχίζει να μην εμφανίζει τον όγκο για περισσότερο από 5 χρόνια μετά την έναρξη της θεραπείας με αντινεοπλαστόνια (εικόνα 7).⁵

Εικόνα 7: Εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου άνδρα 40 ετών. Είναι φανερό ότι μετά από χρονικό διάστημα πέντε ετών και πέντε μηνών θεραπείας με αντινεοπλαστόνια ο όγκος υποτροπιάζοντος διάχυτου, εγγενούς πολύμορφου γλοιοβλαστώματος εγκεφαλικού στελέχους, δεν είναι πλέον ορατός (Burzynski, et al 2006).

Σε ότι αφορά τον προτεινόμενο μηχανισμό δράσης του αντινεοπλαστόνιου AS2-1 μέσω του PN, η έρευνα αυτή αναφέρει και πάλι ότι γίνεται αναστολή του γονιδίου Bcl-2 που οδηγεί στην δημιουργία της πρωτεΐνης BCL-2 και επίσης ότι γίνεται ενεργοποίηση των γονιδίων p21 και TP53 (ή p53) που οδηγούν αντιστοίχως στις πρωτεΐνες P21 (ή p21^WAF1/Cip1) και TP53 όπως περιγράφεται και σε προηγούμενη έρευνα σχετικά με το γλοίωμα.³ Επιπλέον αναφέρεται ότι το AS2-1 απενεργοποιεί το ογκογονίδιο ras της πρωτεΐνης RAS.⁴ Σύμφωνα με τον προτεινόμενο μηχανισμό δράσης του αντινεοπλαστόνιου A10-I μέσω του PG, γίνεται καταρχήν αναστολή ογκογονιδίων για τις πρωτεΐνες AKT2 και MYCC μέσω αποκατάστασης (restoration) της μεθυλίωσης (methylation) του DNA και του αντιαποπτωτικού γονιδίου της πρωτεΐνης BCL-XL μέσω αφαίρεσης μιας ομάδας αμιδίου (deamidation). Παράλληλα ενεργοποιούνται τα ογκοκατασταλτικά γονιδία των πρωτεϊνών PTEN και MAD και αποκαθίσταται η δραστηριότητα της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης INI1 μέσω της ομαλοποίησης (normalisation) της πυρηνικής της μεταφοράς (nuclear transport). Συνεπώς και τα δύο αντινεοπλαστόνια (AS2-1 και A10-I) προωθούν τον θάνατο από απόπτωση των νεοπλασματικών κυττάρων του γλοιοβλαστώματος (εικόνα 8). ⁵

Εικόνα 8: Προτεινόμενοι μηχανισμοί δράσης των αντινεοπλαστονίων AS2-1 και A10 στην παθολογία του γλοιοβλαστώματος (Burzynski, et al 2006).Μια επίσης ενδιαφέρουσα μελέτη από τον δρ. Μπουρζίνσκι και τους συνεργάτες του αναφέρεται στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας με αντινεοπλαστόνια περιστατικών με πρωτοπαθείς νευροεξωδερματικούς όγκους (primitive neuroectodermal tumors) σε δεκατρία άτομα παιδικής ηλικίας (μέση ηλικία: πέντε χρόνια και επτά μήνες), υψηλού κινδύνου και με υποτροπιάζοντες όγκους. Σε ότι αφορά προηγούμενες θεραπείες, στο ένα άτομο έγινε βιοψία, δώδεκα υπέστησαν χειρουργική επέμβαση, έξι χημειοθεραπεία και έξι ακτινοθεραπέια. Πιο συγκεκριμένα, στα οχτώ άτομα διαγνώστηκε μυελοβλάστωμα (medulloblastoma), στα τρία άτομα επιφυσίωμα (pineoblastoma) και στα υπόλοιπα δύο άτομα, άλλοι πρωτοπαθείς νευροεξωδερματικοί όγκοι νευρωνικής και αστροκυτταρικής διαφοροποίησης (neuronal and astrocytic differentiation) και όγκοι πάνω από την επέκταση της σκληρής μήνιγγας που διαχωρίζει την παρεγκεφαλίδα από το κάτω μέρος του ινιακού λοβού (supratentorial). Πριν από τη θεραπεία με αντινεοπλαστόνια έξι άτομα δεν υπέστησαν χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπέια. Η θεραπεία περιλάμβανε τα αντινεοπλαστόνια A10 και AS2-1 τα οποία χορηγούνταν ενδοφλεβίως για περίπου είκοσι μήνες. Πλήρης ανταπόκριση στην θεραπεία επιτεύχθηκε στο 23%, μερική ανταπόκριση στο 8%, σταθερή νόσος παρατηρήθηκε στο 31% και προοδευτική ασθένεια στο 38% των ασθενών. Έξι ασθενείς, δηλαδή το 46%, επέζησαν για πάνω από πέντε χρόνια από την έναρξη της θεραπείας. Οι πιο σοβαρές παρενέργειες περιλάμβαναν ατομικά περιστατικά πυρετού, κοκκιοκυτταροπενίας και αναιμίας. Η μελέτη αυτή συνεχίστηκε και σε άλλους ασθενείς. ⁶

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν δύο περιπτώσεις ασθενών σε αυτή τη μελέτη. Σε ότι αφορά την πρώτη περίπτωση, σε ένα κορίτσι ενός έτους διαγνώστηκε επιφυσίωμα τον Δεκέμβρη του 1996 μετά από μερική εκτομή. Η ασθενής δεν έλαβε καμία περεταίρω θεραπεία και οι εξετάσεις με MRI τον Γενάρη και τον Φλεβάρη του 1997 αποκάλυψαν έναν υποτροπιάζοντα και προοδευτικά αναπτυσσόμενο όγκο. Ξεκίνησε την θεραπεία με αντινεοπλαστόνια A10 και AS2-1 τον Φλεβάρη του 1997. Οι εξετάσεις με MRI που ακολούθησαν έως και το 2000, έδειξαν μια μείωση του μεγέθους του όγκου και οι εξετάσεις σάρωσης εγκεφάλου με PET τον Σεπτέμβρη του 2002 και επίσης τον Φλεβάρη, τον Σεπτέμβρη και τον Δεκέμβρη του 2003 απέδειξαν ότι η ανταπόκριση στην θεραπεία ήταν πλήρης (εικόνα 9). Η ασθενής ανάρρωσε πλήρως από τα συμπτώματα της ασθένειας συμπεριλαμβανομένης και της τύφλωσης και είχε μια ομαλή ζωή για πάνω από επτά έτη μετά την έναρξη της θεραπείας. ⁶

Εικόνα 9: Εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου κοριτσιού ενός έτους (αριστερά). Φαίνεται η μείωση σε μέγεθος του όγκου επιφυσιώματος, με θεραπεία αντινεοπλαστονίων χρονικής διάρκειας τριών ετών και οχτώ μηνών. Στην εικόνα τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων (δεξιά) επίσης φαίνεται η πλήρης ανταπόκριση στη θεραπεία με αντινεοπλαστόνια, έξι χρόνια μετά την έναρξή της (Burzynski, et al, 2005).

Η δεύτερη περίπτωση αφορά ένα αγόρι δύο ετών όπου μετά από εκτομή όγκου στον εγκέφαλο διαγνώστηκε με μυελοβλάστωμα παρεγκεφαλίδας και εγκεφαλικού στελέχους τον Φλεβάρη του 1994. Ο ασθενής δεν έλαβε καμία περεταίρω συμβατική θεραπεία και τον Απρίλη του 1994 ξεκίνησε την θεραπεία με αντινεοπλαστόνια A10 και AS2-1. Οι εξετάσεις με MRI πριν την έναρξη της θεραπείας τον Μάρτη του 1994, έδειξαν υπολειμματική ενίσχυση του μεγέθους του όγκου. Μετά από θεραπεία έξι εβδομάδων ο όγκος δεν ήταν πλέον ορατός γεγονός που έδειχνε πλήρη ανταπόκριση (εικόνα 10). Το Μάρτιο του 1997 η θεραπεία σταμάτησε. Ο ασθενής είχε μια ομαλή ζωή για πάνω από δέκα χρόνια και τέσσερεις μήνες από την έναρξη της θεραπείας.⁶

Εικόνα 10: Εικόνες μαγνητικής τομογραφίας εγκεφάλου αγοριού δύο ετών. Είναι φανερή η εξαφάνιση του όγκου μυελοβλαστώματος παρεγκεφαλίδας και εγκεφαλικού στελέχους μετά από θεραπεία έξι εβδομάδων με αντινεοπλαστόνια. Επίσης φαίνεται ότι και μετά από δέκα χρόνια και τέσσερις μήνες ο ασθενής δεν εμφανίζει τον όγκο (Burzynski, et al, 2005).

Σε ότι αφορά τους αντικαρκινικούς μηχανισμούς των αντινεοπλαστονίων A10 και AS2-1 στους πρωτοπαθείς νευροεξωδερματικούς όγκους σε μοριακό επίπεδο η μελέτη εξετάζει τη δράση τους στα κύτταρα του μυελοβλαστώματος. Συγκεκριμένα μεταξύ άλλων αναφέρεται ότι, το αντινεοπλαστόνιο AS2-1 μέσω του PN διακόπτει την μεταγωγή σήματος μέσω της βιοχημικής οδού του γονιδίου ras μειώνοντας την μετα-μεταφραστική τροποποίηση της πρωτεΐνης RAS και το αντινεοπλαστόνιο A10 μέσω του PG μειώνει την έκφραση του γονιδίου της πρωτεΐνης AKT2 με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο. Συνεπώς η AKT2 δεν ασκεί πλέον την ανασταλτική της επίδραση στην προ-αποπτωτική πρωτεΐνη BAD (Bcl-2-associated death promoter). Επίσης το αντινεοπλαστόνιο AS2-1 μέσω του PN μειορυθμίζει το αντιαποπτωτικό γονίδιο Bcl-2 της πρωτεΐνης BCL-2 και επιπλέον το αντινεοπλαστόνιο A10 μέσω του PG πιθανόν να απενεργοποιεί την αντι-αποπτωτική πρωτεΐνη BCL-XL μέσω αφαίρεσης μιας ομάδας αμιδίου. Όπως είναι γνωστό οι πρωτεΐνες BCL-2 και BCL-XL βρίσκονται στην εξωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων και καταστέλλουν την απόπτωση μέσω της ενεργοποιημένης προ-αποπτωτικής πρωτεΐνης BAX (Bcl-2–associated X protein), μπλοκάροντας την διαπερατότητα της μεμβράνης αυτής. Η απενεργοποίηση της BCL-XL επιτρέπει στην πρωτεΐνη MYC (ή ΜYCC), η οποία σε αυτή την περίπτωση προωθεί την απόπτωση, να απελευθερώσει το κυτόχρωμα c (cyctochrome c) από τα μιτοχόνδρια και να προκαλέσει την αποπτωτική διαδικασία θανάτου στα κύτταρα ⁶ (εικόνα 11).

Εικόνα 11: Induction of apoptosis in medulloblastoma by PN and PG. (Burzynski, et al, 2005).

Τέλος παρατηρείται ότι ορισμένοι από τους μηχανισμούς δράσης των αντινεοπλαστονίων A10 και AS2-1 στα κύτταρα του μυελοβλαστώματος ⁶ είναι παρόμοιοι με αυτούς που αναφέρονται και στην παθολογία του γλοιοβλάστωματος ⁵ (εικόνες 8 και 11).

Η έρευνα αυτή συμπερασματικά δείχνει ότι παρόλο που το ποσοστό των ασθενών που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με αντινεοπλαστόνια είναι χαμηλότερο από αυτό της τυπικής θεραπείας που γίνεται στους πρωτοπαθείς νευροεξωδερματικούς όγκους, εντούτοις η μακροχρόνια επιβίωση και η μειωμένη τοξικότητα καθιστά τη θεραπεία αυτή ελπιδοφόρα για άτομα παιδικής ηλικίας, για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο επιπλοκών από τη τυπική θεραπεία και για ασθενείς με υποτροπιάζοντες όγκους.⁶

Βιβλιογραφία

1. Richard Walters. Εναλλακτικές Θεραπείες του Καρκίνου (The Alternative Cancer

Therapy Book) 2001 Εκδόσεις ΑΛΚΥΩΝ.

2. Andrew Vickers. Alternative Cancer Cures: «Unproven» or «Disproven»?CA

Cancer J Clin 2004 54 : 110-118

3. Stanislaw R. Burzynski.The Present State of Antineoplaston Research (1)

Integr Cancer Ther 2004 3: 47-58.

4. Stanislaw R. Burzynski, Robert I. Lewy, Robert Weaver, Tomasz Janicki, Gabor

Jurida, Mohammad Khan, Chymbeelyn B. Larisma, Jaroslaw Paszkowiak and

Barbara Szymkowski. Long-Term Survival and Complete Response of a Patient

with Recurrent Diffuse Intrinsic Brain Stem Glioblastoma Multiforme Integr

Cancer Ther 2004. 3: 257-261

5. Stanislaw R. Burzynski, Tomasz J. Janicki, Robert A. Weaver and Barbara

Burzynski. Targeted Therapy With Antineoplastons A10 and AS2-1 of High-

Grade, Recurrent, and Progressive Brainstem Glioma Integr Cancer Ther 2006 5: 40-47.

6. Stanislaw R. Burzynski, Robert A. Weaver, Tomasz Janicki, Barbara Szymkowski,

Gabor Jurida, Mohammad Khan and Vsevolod Dolgopolov. Long-term Survival of

High-Risk Pediatric Patients With Primitive Neuroectodermal Tumors Treated

With Antineoplastons A10 and AS2-1 Integr Cancer Ther 2005: 4; 168-177.