Η μετάσταση του καρκίνου είναι η κύρια αιτία θανάτου στους ασθενείς,με τα κυκλοφορούντα κύτταρα όγκου (CTCs) να πιστεύεται ότι είναι οι μεταστατικοί πρόδρομοι που αποβάλλονται από τον πρωτοπαθή όγκο ή μεταστατικές εναποθέσεις και κυκλοφορούν στο αίμα.
Η ανίχνευση και η θεραπεία κακοήθων καρκίνων παραμένει σε μεγάλο βαθμό αναποτελεσματική λόγω της ετερογένειας μεταξύ ασθενών και εντός του όγκου, καθώς και της ικανότητας των καρκινικών κυττάρων να διαδίδονται τοπικά ή απομακρυσμένα μέσω μεταστατικής εξέλιξης, με αποτέλεσμα την αποτυχία της θεραπείας και την υψηλή θνησιμότητα Ως εκ τούτου, υπάρχει απόλυτη ανάγκη για ανατρεπτικές ιατρικές τεχνολογίες που μπορούν να επιτύχουν πιο αξιόπιστη διάγνωση καρκίνου, υψηλότερες θεραπευτικές αποτελεσματικότητες και ευνοϊκότερο μακροπρόθεσμο κλινικό όφελος.
Η μετάσταση καρκίνου θεωρείται μια διαδικασία πολλαπλών σταδίων με διακριτά μονοπάτια σηματοδότησης σε κάθε στάδιο
Περιλαμβάνει
(1) τοπική εισβολή κυττάρων πρωτοπαθούς όγκου σε γειτονικές θέσεις.
(2) ενδοαγγείωση: μετανάστευση σε κοντινά αιμοφόρα αγγεία
(3) παροδικό ταξίδι και επιβίωση στην κυκλοφορία του αίματος, ενός πληθυσμού γνωστού ως «κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα (CTCs)»
(4) εξαγγείωση: Τα CTC ταξιδεύουν έξω από το αιμοφόρο αγγείο και σπόροι σε μακρινά όργανα
(5) αποικισμός και ανάπτυξη σε απομακρυσμένες τοποθεσίες, που τελικά γίνονται κλινικά ανιχνεύσιμοι μεταστατικοί όγκοι. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, πολλές μεταστατικές βλάβες μπορεί να είναι παρούσες ως μικρομεταστάσεις για μεγάλο χρονικό διάστημα, κάτι που είναι δύσκολο να ανιχνευθεί κλινικά, ωστόσο φαίνεται ότι είναι υπεύθυνες για την ενδεχόμενη υποτροπή της νόσου .Οι όγκοι εξελίσσονται συνεχώς με δυναμικές γενετικές και επιγενετικές αλλοιώσεις κατά τη μετάβαση από έναν πρωτοπαθή όγκο στις μεταστάσεις. Αν και οι βιοψίες πρωτογενούς όγκου είναι σχετικά προσβάσιμες, προσφέρουν πολύ περιορισμένες πληροφορίες για τις συμπεριφορές των μεταστατικών όγκων, οι οποίες συχνά είναι δύσκολο να ληφθούν με χειρουργική επέμβαση. Δυστυχώς, οι περισσότερες από τις τρέχουσες θεραπευτικές μας στρατηγικές βασίζονται στις μοριακές και παθοφυσιολογικές πληροφορίες που προέρχονται από πρωτογενείς όγκους που έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα σε μεταστατικούς πληθυσμούς λόγω σημαντικών διαφορών μεταξύ αυτών των δύο ομάδων.Τα CTCs, μια μοναδική ομάδα καρκινικών κυττάρων που δημιουργούνται από όγκους [αποβάλλονται από πρωτογενείς ή μεταστατικές εναποθέσεις και εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος]είναι μεταστατικοί πρόδρομοι που δημιουργούν διακριτούς μεταστατικούς πληθυσμούς. Τα CTCs θα μπορούσαν να είναι προσβάσιμα μέσω απλών αιμοληψιών και έτσι μπορούν να προσφέρουν ως «υγρή βιοψία» σε πραγματικό χρόνο για την ανίχνευση των βιολογικών εξελίξεων του καρκίνου κατά τη μετάβασή του προς τις μεταστάσεις.
Τα CTC sείναι εξαιρετικά σπάνια, περίπου ένα στα δισεκατομμύρια αιμοσφαίρια μπορεί να είναι CTC. Αυτό έχει επιβάλει μια σημαντική τεχνική πρόκληση στα αποτελεσματικά απομονωμένα CTCs.
Τα CTC πιστεύεται ότι είναι προμεταστατικοί πληθυσμοί που προκαλούν απομακρυσμένες μεταστάσεις, επομένως η πλήρης κατανόηση της βιολογίας του CTC μπορεί να υπόσχεται την επινόηση νέων θεραπευτικών στρατηγικών Oι αναλύσεις βιοψίας πρωτοπαθούς όγκου μπορεί να αποκαλύψουν μόνο υπογραφές που περιορίζονται σε τοπικούς όγκους, οι οποίοι μπορεί να έχουν υποστεί δραματική μοριακή αναδιαμόρφωση κατά τη διάρκεια της μεταστατικής εξέλιξης.Oι τεχνολογίες υγρής βιοψίας που βασίζονται σε CTCs θα μπορούσαν να επιτρέψουν μια εξαιρετικά εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου.Mια μεμονωμένη βιοψία όγκου συχνά δεν αντιπροσωπεύει το σύνολο των ετερογενειών του όγκου που οδηγεί σε υποτροπή . Από την άλλη πλευρά, τα CTCs που συλλέγονται από διαφορετικά στάδια θεραπείας μπορεί να αποκαλύψουν τα εξελισσόμενα χαρακτηριστικά του όγκου και ενδεχομένως να καταγράψουν τη δυναμική εξέλιξη του όγκου.
Aλλες υγρές βιοψίες, όπως το DNA όγκου κυκλοφορίας (ctDNA) και τα εξωσώματα, μπορεί παρομοίως να εξυπηρετήσουν το σκοπό στην καθοδήγηση θεραπευτικών αποφάσεων κατά την ανίχνευση και τη θεραπεία του καρκίνου
H ανοσοχρώση και η απαρίθμηση των CTCs παραμένουν αποτελεσματικά στην πρόβλεψη της εξέλιξης της νόσου και της θεραπευτικής απόκρισης σε διάφορους τύπους καρκίνου .αλλά οι πρόσφατες τεχνολογικές επαναστάσεις στις τεχνικές μικρορευστομηχανικής και οι μονοκύτταρες μελέτες αρχίζουν να αποκαλύπτουν τη μοριακή «σκοτεινή ύλη» αυτών των πληθυσμών «μεταστατικών πρόδρομων». Χρησιμοποιώντας αναλύσεις ενός κυττάρου υψηλής ανάλυσης, είναι πλέον δυνατό να δημιουργηθεί συστηματικά προφίλ του γονιδιώματος, του μεταγραφώματος και του πρωτεώματος μεμονωμένων CTCs.
Γονιδιωματικές και μεταγραφικές μελέτες έχουν αποκαλύψει σημαντικές ετερογένειες μεταξύ μεμονωμένων CTCs και υποπληθυσμών CTCs, με τρόπο που μπορεί να αντικατοπτρίζει την πολυκλωνική προέλευση των όγκων τους .Oι μοριακές αναλύσεις αυτών των κυττάρων εντόπισαν περαιτέρω τη συσχέτιση μεταξύ της ενεργοποίησης της μη κανονικής σηματοδότησης WNT σε υποκλώνους CTC και της θεραπευτικής αντίστασης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς AR σε καρκ.προστάτη.Αλλοι ερευνητές χρησιμοποιώντας σειρές CTC μαστού καθώς και CTCs που απομονώθηκαν από ασθενείς με καρκίνο του μαστού [ ER +και -HER2]εντόπισαν ετερογενείς πληθυσμούς CTC που συνυπήρχαν είτε ως υποκλώνοι HER2 + ή HER2-.Είναι αξιοσημείωτο ότι αυτοί οι δύο υποτύποι CTCs καθοδηγούνταν από ογκογόνο σηματοδότηση και μπορούν να είναι αλληλομετατρεπόμενοι κατά τη διαφορική επεξεργασία. Η ταυτόχρονη στόχευση τόσο των πληθυσμών HER2 + όσο και του HER2- CTC χρησιμοποιώντας αναστολείς που μπλοκάρουν και τις δύο οδούς είχε ως αποτέλεσμα την κατάργηση της ογκογένεσης που προκαλείται από CTCs.Αυτές οι μελέτες απέδειξαν συλλογικά τη δύναμη των βιολογικών χαρακτηρισμών CTC σε επίπεδα μονοκυττάρου στην αποκρυπτογράφηση των ετερογενειών του καρκίνου και των μεταστατικών τροπισμών
Αρχικά ανακαλύφθηκε ότι σε ορισμένους ασθενείς με καρκίνο του μαστού τα CTCs ταξίδευαν μαζί με λευκά αιμοσφαίρια εντός της κυκλοφορίας που ονομάζονται «συστάδες CTCs» Οι αναλύσεις μεθυλώματος DNA μεμονωμένων συστάδων CTC και CTCs αποκάλυψαν υπομεθυλιωμένες περιοχές που καταλαμβάνονταν επιλεκτικά από τους βασικούς μεταγραφικούς παράγοντες στελέχους OCT4, NANOG, SOX2 και SIN3A, οι οποίοι διαδραματίζουν κρίσιμους ρόλους στη μεταστατική σπορά των συστάδων CTCs.Περαιτέρω μονοκυτταρικές μελέτες λευκών αιμοσφαιρίων που σχετίζονται με CTC είχαν επισημάνει έναν απροσδόκητο ρόλο των ουδετερόφιλων στην προώθηση του πολλαπλασιασμού των συστάδων CTC και του μεταστατικού αποικισμού . Άλλες ετεροτυπικές αλληλεπιδράσεις των CTC με άλλα μη-CTC κύτταρα, όπως τα στρωματικά κύτταρα που σχετίζονται με τον καρκίνο, οι ινοβλάστες και ορισμένοι τύποι ανοσοκυττάρων αναφέρθηκαν επίσης ότι έχουν σημαντικό αντίκτυπο στην επιβίωση των CTC ή στον μεταστατικό αποικισμό .
Συμπέρασμα και Προοπτικές
Οι πρόσφατες εξελίξεις στα μικρορευστά επιτρέπουν την αποτελεσματική απομόνωση βιώσιμων CTC που θα μπορούσαν να πολλαπλασιαστούν με καλλιέργεια ex vivo και in vivo ζωικά μοντέλα .Οι τεχνολογίες προσδιορισμού αλληλουχίας ενός κυττάρου έχουν επιταχύνει σημαντικά τις βιολογικές ανακαλύψεις των CTC.Αυτή η ολοκληρωμένη κατανόηση της βιολογίας CTC είναι κρίσιμης σημασίας για την επινόηση αποτελεσματικών βιοδεικτών CTC για εξατομικευμένη παρακολούθηση και διάγνωση καρκίνου, ενώ οι νέες στρατηγικές θεραπείας που στοχεύουν τους CTC μπορεί να αντιπροσωπεύουν μια νέα διάσταση των θεραπειών για τον καρκίνο.
ΠΗΓΗ: CTCs Genet., 25 Αυγούστου 2021
